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10月11日，廈門大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院林圣彩(Sheng-Cai Lin)教授課題組在Cell Metabolism上發(fā)表了題為“Metformin Activates AMPK through the Lysosomal Pathway”的論文，揭開了二甲雙胍降血糖作用背后的機(jī)制，并且找到了該藥抗癌作用相關(guān)的新線索。

 

　　二甲雙胍是治療2型糖尿病(type 2 diabetes，T2D)最廣泛使用的一線藥物。這一藥物比其它降糖藥更具臨床優(yōu)勢(shì)，較少誘導(dǎo)低血糖癥或體重增加的發(fā)生，同時(shí)具有逆轉(zhuǎn)脂肪肝，改善胰島素敏感性以及T2D相關(guān)心血管疾病的作用。此外，研究還發(fā)現(xiàn)，二甲雙胍能夠延長(zhǎng)線蟲和小鼠的壽命。同時(shí)，它還能夠降低患者的癌癥發(fā)病率?？茖W(xué)家們提出了一個(gè)名為TAME(Targeting Aging with Metformin)的臨床試驗(yàn)，用于調(diào)查二甲雙胍能否延緩衰老相關(guān)的疾病，包括癌癥、心血管疾病和老年癡呆癥。

 

　　AMPK(AMP-activated protein kinase)是多種代謝途徑的主要參與者。先前的研究發(fā)現(xiàn)，二甲雙胍的疾病治療作用至少部分與導(dǎo)致AMPK激活有關(guān)。然而，二甲雙胍激活A(yù)MPK的機(jī)制目前尚不清楚，甚至是有爭(zhēng)議的。2014年發(fā)表的一項(xiàng)研究表明，二甲雙胍治療增加了細(xì)胞內(nèi)的AMP水平，但后來的一些研究在用二甲雙胍處理的細(xì)胞系中并未檢測(cè)到AMP水平的變化。

 

　　此外，先前的研究還發(fā)現(xiàn)，支架蛋白AXIN通過共轉(zhuǎn)移肝激酶B1(liver kinase B1，LKB1)到溶酶體表面，在葡萄糖饑餓(glucose starvation)誘導(dǎo)的AMPK激活中扮演了至關(guān)重要的角色。在這過程中，AXIN還影響了溶酶體v-ATPase-Ragulator復(fù)合物。

 

　　“老朋友”——AMPK信號(hào)通路

 

　　據(jù)廈大生科院新聞稱，林圣彩教授課題組長(zhǎng)期致力于細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的研究。在這項(xiàng)新研究中，他們意外發(fā)現(xiàn)，二甲雙胍降血糖作用機(jī)制相關(guān)的信號(hào)通路，竟然是一位自己多年來研究的“老朋友”——AMPK信號(hào)通路。

 

　　在這一研究中，科學(xué)家們利用二甲雙胍治療的AXIN肝臟特異性敲除(metformin-treated AXIN-liver-specific knockout)小鼠(AXINLKO)，探討了AXIN是否是二甲雙胍介導(dǎo)AMPK激活所需要的。

 

　　研究小組觀察到，在AXINLKO小鼠的肝組織勻漿中，二甲雙胍給藥對(duì)p-T172-AMPK的誘導(dǎo)作用幾乎消失了。他們還在原代肝細(xì)胞中檢查了AXIN在AMPK激活中的作用，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，刪除AXIN廢除了二甲雙胍處理誘導(dǎo)的AMPK激活。

 

　　這一研究還在HEK293T細(xì)胞中調(diào)查了v-ATPase在二甲雙胍誘導(dǎo)的AMPK激活中的作用。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，當(dāng)ATP6v0c(v0c subunit of v-ATPase)被敲除后，二甲雙胍無(wú)法激活A(yù)MPK。這一研究結(jié)果表明，基于AXIN的溶酶體途徑是二甲雙胍處理誘導(dǎo)AMPK激活所必需的。

 

　　有意思的是，除了激活A(yù)MPK外，該課題組還發(fā)現(xiàn)，二甲雙胍的另一個(gè)重要功能是抑制了與細(xì)胞增殖息息相關(guān)的信號(hào)通路mTOR，而這條通路的抑制很有可能與降低患癌風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)，從而起到“一石二鳥”的功效。

 

　　總結(jié)來說，這一研究證明了，二甲雙胍通過AXIN/ LKB1-v-ATPase-Ragulator通路不僅激活了AMPK，還抑制了mTORC1，為理解二甲雙胍能夠產(chǎn)生無(wú)數(shù)“益處”背后的機(jī)制提供了有價(jià)值的分子見解。

 

　　編輯點(diǎn)評(píng)：二甲雙胍是目前使用最廣泛的降糖藥，揭開其降糖機(jī)制，也就能很好的指導(dǎo)研究者在其抗癌、長(zhǎng)壽等方面作用的研究，而且比起人們的盲目追捧，這也能指導(dǎo)更多人更科學(xué)的用藥，所以如今對(duì)二甲雙胍的研究有了新突破，是不是意味著抗癌領(lǐng)域也將引來一些新變化?